Riparazione dei danni al DNA e lotta al cancro: L’Università di Siena nel gruppo di ricerca internazionale che ha scoperto il ruolo della proteina HNRNPD

“Una scoperta utile per progettare nuovi approcci antitumorali e per migliorare le attuali strategie di editing del genoma” 

L’Università di Siena partecipa al gruppo di ricerca internazionale che ha scoperto una nuova proteina coinvolta nella riparazione del DNA. L’abilità delle cellule di riparare il DNA danneggiato è fondamentale per prevenire l’accumulo di mutazioni, e l’insorgenza di malattie come il cancro. Il nuovo studio del team di Antonio Giordano, professore di patologia all’Università di Siena e direttore dell’Istituto Sbarro per la ricerca sul cancro e la medicina molecolare presso la Temple University  (Philadelphia, USA) ha identificato una nuova proteina coinvolta nella risposta cellulare al danno al DNA, e nel mantenimento dell’integrità genomica.

Lo studio, pubblicato su Nucleic Acids Research, una delle riviste più autorevoli del settore, dalla Oxford Academic Press, riporta un nuovo ruolo per la proteina HNRNPD, che era già nota per la sua funzione nella regolazione dell’espressione genica. “L’identificazione dei meccanismi di riparazione del DNA si è rivelato un approccio potente per la terapia del cancro, come esemplificato dall’uso clinico del farmaco olaparib per il trattamento di vari tumori” –   sottolineano Antonio Giordano e Francesca Pentimalli, che è una collaboratrice di lunga data di Giordano e professoressa  presso la Temple University.

“L’identificazione di HNRNPD come un importante fattore del processo di ricombinazione omologa potrebbe essere utile per progettare nuovi approcci antitumorali e anche per migliorare le attuali strategie di editing del genoma che utilizzano proprio questi meccanismi cellulari endogeni, deputati al riparo del DNA, per modificare specifiche sequenze del genoma”. I ricercatori hanno identificato HNRNPD utilizzando una struttura sintetica di DNA utilizzata come “esca” per catturare le proteine nucleari. La struttura sintetica è stata progettata da Luigi Alfano, autore principale dello studio, ricercatore dell’Istituto Tumori di Napoli Pascale – CROM di Mercogliano, nel laboratorio “Ciclo cellulare e cancro” coordinato da Francesca Pentimalli. Le proteine isolate sono state identificate mediante spettrometria di massa da Luca Bini e Claudia Landi, del dipartimento di Scienze della vita  dell’Università di Siena. Tra queste proteine, Alfano e colleghi si sono concentrati su HNRNPD, la cui perdita induce senescenza cellulare e l’invecchiamento prematuro nei topi, due caratteristiche associate a una risposta difettosa al danno del DNA. Gli autori hanno dimostrato che HNRNPD era effettivamente in grado di legare il DNA della cromatina e di ri-localizzarsi specificamente sui siti danneggiati.

Dopo il danno al DNA, le cellule che attivano il processo di ricombinazione omologa tagliano ulteriormente il DNA in prossimità della rottura (un processo chiamato “resezione del DNA”) generando una coda di DNA a singolo filamento che è in grado di trovare la sequenza omologa complementare all’interno del cromatide fratello e utilizzarla come stampo per una riparazione fedele.

Gli autori hanno scoperto che il silenziamento dell’espressione di HNRNPD ha compromesso il processo di resezione del DNA influendo negativamente sulla risposta globale al danno del DNA. Allo stesso modo, l’eliminazione totale di HNRNPD attraverso la tecnica di ‘genome editing’ mediata da CRISPR / Cas9 ha compromesso la risposta cellulare al danno al DNA indotto dal farmaco chemioterapico, camptotecina, rendendo le cellule tumorali più sensibili a questo farmaco e anche all’olaparib, un farmaco che mira specificamente al processo di riparazione del DNA usato contro alcuni tipi di cancro al seno e delle ovaie.

Esplorando in profondità i meccanismi molecolari sottostanti, gli autori hanno scoperto altre significative interazioni di HNRNPD con altre proteine implicate nella risposta al danno del DNA.

L’articolo è consultabile qui: https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz076/5364135

 

 

15 marzo 2019